Síndromes de hipersensibilidad por fármacos

1. Toxicodermias. Síndromes de hipersensibilidad por fármacos

Ignacio Hernández Aragüés, María Dolores Mendoza Cembranos. Servicio de Dermatología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid).

2. Toxicodermias

2.1. ¿Qué es una toxicodermia?

Se considera erupción cutánea por medicamentos o toxicodermia a cualquier respuesta cutánea producida de forma no intencionada ni deseada tras la administración sistémica de un fármaco con fines terapéuticos, profilácticos o diagnósticos. El reconocimiento de estas reacciones tiene gran importancia, dado que la base del tratamiento es la suspensión del fármaco responsable. Las toxicodermias generan el 5% de las consultas dermatológicas y constituyen el 30% de las reacciones adversas a medicamentos.

2.2. ¿Qué factores afectan a la aparición de las mismas?

Los factores que afectan a la aparición de toxicodermias son: la edad (madurez de los sistemas detoxificadores), la genética del metabolismo del fármaco (variantes alélicas de citocromos, acetiladores lentos-rápidos), coinfección con virus y el estado inmunológico del paciente (VIH, los inmunosupresores favorecen las toxicodermias).

2.3. ¿Por qué se produce una toxicodermia?

El principal mecanismo patogénico es inmunológico a través de reacciones de hipersensibilidad mediadas por células – linfocitos T- .

2.4. ¿Qué fármacos son los más frecuentemente responsables?

Los fármacos más frecuentes causantes de este tipo de reacciones son la penicilina y derivados, sulfamidas, cefalosporinas, antiepilépticos, alopurinol, sales de oro, AINES y nitrofurantoína.

2.5. ¿Cuál es la clínica?

Los exantemas maculopapulosos son la forma de presentación más frecuente. Pueden aparecer entre el primer día y las tres semanas siguientes al inicio del tratamiento. Suelen comenzar en el tronco y las extremidades. Las lesiones son maculosas que se van extendiendode forma simétrica, adoptando un patrón morbiliforme, y con menor frecuencia escarlatiniformeo roseoliforme. Cuando regresa el exantema, aparece una descamación difusa. La afectación de la cara, las palmas o las plantas suele ser poco frecuente. Las zonas de presión, como vendajes suelen estar respetadas o menos afectadas y en los pliegues el eritema es más acusado. Si se continúa administrando el fármaco se produce una eritrodermia que puede ser muy intensa.

Generalmente se acompañan de prurito y fiebre, lo que dificulta el diagnóstico con los exantemas virales, los cuales suponen el principal diagnóstico diferencial. La naturaleza polimorfa de las lesiones junto con la presencia de eosinofilia orientarían más hacia una toxicodermia. Por otra parte, en adultos son más frecuentes las toxicodermias, mientras que en niños lo son los exantemas virales.

2.6. ¿Cómo se tratan las toxicodermias? 

El tratamiento es fundamentalmente conservador.

• La primera medida a tomar será retirar el fármaco sospechoso. Únicamente se mantendrá si su uso es vital para el pronóstico del paciente y no hay alternativas terapéuticas.
• Alivio sintomático con antihistamínicos y corticoides orales.
• En ocasiones, se puede llevar a cabo la desensibilización al fármaco, como por ejemplo en pacientes VIH que requieren el uso de sulfonamidas.

3. Síndromes de hipersensibilidad a fármacos

3.1. ¿Qué son los síndromes de hipersensibilidad a fármacos?

Son reacciones graves medicamentosas caracterizadas por la tríada de fiebre, afectación cutánea y afectación multiorgánica. Algunos autores añaden linfadenopatía y eosinofilia al cuadro.

Sinónimos: Reacción de hipersensibilidad a fenitoína, síndrome similar a la mononucleosis infecciosa, síndrome similar a Kawasaki, hipersensibilidad a agentes anticonvulsivantes aromáticos, erupción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos (DID-MOHS), etc.

3.2. ¿Cuáles son los fármacos más frecuentemente responsables?

Los fármacos más frecuentemente implicados son los antiepilépticos (difenilhidantohína, fenobarbital, carbamazepina) y sulfamidas. Hay reacciones cruzadas entre ellos. Otros fármacos frecuentes son la lamotrignina y derivados de sulfamidas (dapsona, sulfasalazina, sulfametoxazol) y el alopurinol.

3.3. ¿Por qué se producen?

La etiopatogenia se ha relacionado con metabolitos tóxicos, mecanismos inmunológicos y virus.

3.4. ¿Cuáles son las manifestaciones clínicas?

La clínica se caracteriza por la tríada de fiebre, afectación multiorgánica y afectación cutánea. 

1. Fiebre : A menudo es el primer síntoma. Elevada (38-40ºC) y persistente, y se acompaña de malestar general y en ocasiones de faringitis.
2. Clínica cutánea: Muy variada. Exantema generalizado, dermatitis eccematosa, dermatitis exfoliativa, eritrodermia, pustulosis exantemática aguda generalizada, NET, pseudolinfoma. Generalmente las lesiones cutáneas consisten en un exantema morbiliforme o maculopapuloso confluente que aparece uno o dos días después de la fiebre. El exantema afecta predominantemente a la cara, el tronco y las extremidades, y en estas últimas regiones es más intenso en áreas proximales. En la cara es frecuente el edema y la presencia ocasional de pequeñas pústulas, principalmente periorales y en escaso número. Además puede asociarse a conjuntivitis. En algunos casos el exantema evoluciona a una eritrodermia o a una dermatitis descamativa generalizada. La presentación tipo urticaria o eritema multiforme es menos frecuente. Las lesiones son eritematosas y simétricas, y el prurito de moderado a intenso es constante en la mayoría de los pacientes. La afectación mucosa es rara. Las dosis del fármaco parecen independientes de la intensidad de la reacción cutánea, aunque valores elevados en sangre pueden provocar síntomas generales por toxicidad. Al regresar el cuadro, las lesiones cutáneas adoptan un aspecto descamativo que puede durar varias semanas. La histopatología no es específica, como características más comunes aparecen queratinocitos necróticos y un infiltrado inflamatorio de linfocitos con disposición perivascular en la dermis papilar.
3. Clínica extra-cutánea: Es tan abigarrada como la clínica cutánea. Las linfadenopatías son frecuentes en el 70% de los pacientes (predominantemente cervicales, pero pueden extenderse a axilas e ingles).

• Afectación hepática (elevación de transaminasas que puede alcanzar de 10 a 20 los valores normales)
• Afectación hematológica: eosinofilia es lo más frecuente en un 70-80% de los pacientes asociado o no a linfocitosis (Se da en el 100% de los pacientes con SHF por carbamazepina, fenobarbital, hidantoína, alopurinol y nevirapina). Otras alteraciones hematológicas como linfocitosis atípica, esplenomegalia, tronbocitopenia, anemia, neutropenia, anemia aplásica, linfocitos atípicos como en el síndrome de Sézary.
• Se pueden afectar otros órganos como el riñón (hematuria microscópica, proteinuria ligera, leucocituria…), el pulmón (neumonía intersticial, síndrome de distrés respiratorio..), el corazón (pericarditis, miocarditis, necrosis miocárdica..) o el sistema nervioso central (encefalitis, meningitis aséptica). 

3.5. ¿Con qué cuadros tenemos que hacer el diagnóstico diferencial?

Con otras reacciones medicamentosas, infecciones víricas (VEB, virus de la hepatitis, influenza, CMV y VIH), linfomas, pseudolinfomas, linfadenopatía angioinmunoblástica, enfermedad del suero, conectivopatías y vasculitis.

3.6. ¿Cuál es el tratamiento recomendado?

• Retirada de los medicamentos sospechosos, evitando los fármacos que puedan tener reactividad cruzada.
• Corticoides sistémicos con dosis de 1-2 mg/Kg/ día que deben mantenerse 10-14 días para disminuir posteriormente de forma progresiva. Se pueden complementar con antihistamínicos orales y corticoides tópicos. Los pacientes con NET deben ser tratados como grandes quemados y el uso de corticoides sistémicos en estos pacientes es controvertido.
• Otras alternativas a estos tratamientos son la N-acetilcisteína (precursor del glutatión y está implicado en la detoxificación de algunos medicamentos, entre ellos los anticomiciales). En algunos pacientes puede ser útil el uso de inmunoglobulinas intravenosas o la plasmaféresis.

4. Véase también

• Corticoides sistémicos
• Corticoides tópicos
• Dapsona
• Dermatitis por contacto o Eczema de contacto
• Eritema multiforme, Síndrome Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica
• Linfomas cutáneos
• Prurito
• Vasculitis