Porfiria

Autores: Ramon Pigem, Elisabet Jubert, Paula Aguilera, Teresa Estrach. Servicio de Dermatología, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona.

1. Introducción

El grupo hemo está formado por la protoporfirina IX y un ion de hierro y su producción tiene lugar principalmente en la médula ósea y el hígado. Su función básica es unir y transportar oxígeno. Las porfirias son un grupo de enfermedades que se producen por alteraciones enzimáticas en la síntesis del grupo hemo. Estos fallos en la cadena de montaje hacen que se acumulen ciertos metabolitos produciendo distintos síntomas según el tipo de metabolito acumulado. En la Figura 1 se muestra de forma esquemática la vía metabólica del grupo hemo con sus respectivos metabolitos (las porfirinas).

1.1. ¿Cuántos tipos de profirias hay?

Hay siete tipos de porfirias. Se pueden clasifican según el déficit enzimático (el punto de la cadena de montaje que está alterado), el tejido donde predomina el defecto enzimático (diferenciándose en porfirias hepáticas o eritropoyéticas) o el tipo de herencia en las hereditarias. Las porfirinas son fotosensibilizantes por los que en los tipos de porfiria en los que se acumulan porfirinas puede haber afectación cutánea. Según el déficit enzimático también puede haber afectación hepática, gastro-intestinal, neurológica, etc.

Según la evolución clínica se distinguen tres grandes grupos:

• Las cutáneas (Porfiria eritropoyética congénita, Porfiria Cutánea tarda, Porfiria hepatoeritropoyética y la Protoporfiria eritropoyética).
• Las agudas (Porfiria aguda intermitente y Porfiria por déficit de ALA-D).
• Las mixtas (Porfiria variegata y Coproporfiria hereditaria).

1.2. ¿Dónde se determinan las porfirinas?

Algunas porfirinas son más hidrosolubles (pueden mezclarse bien en líquidos) que otras (que por el contrario les cuesta mezclares en líquidos). Estas propiedades van variando según las modificaciones químicas que se producen a lo largo de la vía enzimática. Por este motivo algunas porfirinas pueden estar aumentadas en la sangre (suero), la orina y/o las heces. Por este motivo, según las propiedades bioquímicas de los metabolitos que se acumulan en cada tipo de porfiria se realizan unas u otras determinaciones para el diagnóstico y el seguimiento. Además se puede determinar la actividad enzimática y las mutaciones genéticas responsables de que la enzima no funcione correctamente. Si bien es cierto que la mayoría de portadores de una mutación permanecerán asintomáticos durante toda la vida tiene relevancia para el consejo genético en ciertos casos.

1.3. ¿Cómo se diagnostican las poroqueratosis?

Los hallazgos clínicos son la base de su diagnóstico; lo sugiere la presencia de máculas o parches atróficos bien definidos con bordes hiperqueratósicos. La biopsia cutánea no se utiliza de rutina. Se reserva el estudio histopatológico para manifestaciones clínicas atípicas y en caso de sospechar signos de malignización.

2. PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)

2.1. ¿Qué es la PEC?

La Porfiria Eritropoyética Congénita, también denominada enfermedad de Günther es la menos frecuente de las porfirias y es extremadamente rara. Se ha estimado que alrededor de 1 individuo entre cada 2 – 3 millones están afectos de PEC. La enfermedad puede afectar a hombres y mujeres igualmente. Habitualmente se manifiesta después del nacimiento o en la primera infancia, pero en ocasiones el inicio se retrasa hasta la adolescencia o la edad adulta.

2.2. ¿Puede heredar mi hijo la PEC?

La PEC se hereda de forma autosómica recesiva. Cuando padre y madre, ambos, son portadores, cada uno de sus hijos tiene un riesgo del 25% de tener la enfermedad y un riesgo del 50% de ser portador. A pesar de ello, el riesgo de que el hijo de un portador pueda tener la enfermedad es extremadamente bajo, debido a que es muy poco probable que su pareja sea también portador a menos que sean familiares próximos. Por otro lado, todos los hijos de una persona con PEC serán portadores asintomáticos.

2.3. ¿Cuáles son los síntomas de la PEC?

En general, el primer signo que se detecta en niños recién nacidos es la emisión de orina roja. La piel es muy sensible a la luz, especialmente a la luz del sol directa o a la luz artificial intensa, como la luz muy intensa que se usa en ocasiones para el tratamiento de bebés con ictericia. Esto es la causa de que la piel se torne frágil y aparezcan ampollas o ulceraciones. Esto ocurre predominantemente en las zonas expuestas al sol, por ejemplo, en el dorso de las manos, la cara, pabellones auriculares y cuero cabelludo. La curación puede ser lenta y las heridas pueden infectarse. La repetición de ampollas, heridas y ulceraciones pueden causar cicatrices en la piel y placas de alopecia en el cuero cabelludo. Los ojos también pueden ser sensibles a la luz solar o artificial, lo cual puede causar ulceraciones y cicatrices en los ojos. Con el tiempo algunos pacientes pueden perder sus pestañas, lo cual favorece la irritación ocular por pequeñas partículas de polvo o fibras. Los afectos también pueden desarrollar anemia, cuyos síntomas son sensación de cansancio, falta de respiración después de mínimos ejercicios y palidez de la piel. Los dientes presentan una coloración rojiza o marrón por las porfirinas, especialmente los dientes de leche. Ocasionalmente, la PEC puede causar adelgazamiento de los huesos (osteoporosis). La osteoporosis puede ocasionar la rotura de los huesos (fractura) después de mínimos traumatismos. Puede aparecer exceso de vello corporal, especialmente en la cara y dorso de manos.

2.4. ¿Cómo se diagnostica la PEC?

El diagnóstico se confirma mediante la cuantificación de porfirinas en la sangre, orina y heces. Debe también tomarse una muestra de sangre para la búsqueda de mutaciones genéticas. Las pruebas para el diagnóstico de PEC durante el embarazo no se realizan de manera rutinaria. Sin embargo, la enfermedad puede ser diagnosticada durante el embarazo en aquellas familias que ya han tenido un hijo con PEC mediante una amniocentesis a las 16 semanas del embarazo, o mediante una biopsia de vellosidades coriónicas a las 12 semanas para conocer si son portadoras de mutaciones en el gen de la UROS que causan PEC.

2.5. ¿Cómo puede ser tratada la PEC?

Actualmente, el único tratamiento curativo de la PEC es el trasplante de médula ósea (TMO). Después de un TMO eficaz se resuelven la fotosensibilidad o la anemia, sin embargo, las cicatrices de lesiones previas de la piel son permanentes. Para prevenir la formación de ampollas y cicatrices de piel se requiere una rigurosa fotoprotección mediante prendas de ropa, cremas fotoprotectoras. Los ojos deben ser protegidos de la luz del sol mediante el uso de gafas de sol coloreadas y envolventes. Se precisa la revisión especializada de un oftalmólogo.

3. PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)

3.1. ¿Qué es la PCT?

Es el tipo de porfiria más frecuente. Se trata de una porfiria cutánea donde la actividad de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa está disminuida. Principalmente distinguimos dos formas, una familiar y una esporádica. La más frecuente es la esporádica que se ha relacionado con la inhibición adquirida de la enzima debido al consumo de alcohol, virus de hepatitis, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), estrógenos (hormonas), etc.

3.2. ¿Puede heredar mi hijo la PCT?

Las formas familiares tienen un tipo de herencia autosómico dominante. Por lo que hay un 50% de posibilidades de que el descendiente también lo sea si uno de los progenitores está afecto. A pesar de ser portador de la alteración genética, menos de un 20% desarrollan la enfermedad. La Porfiria hepatoeritrocitaria es la forma homocigota de la PCT (mutación doble; se recibe una mutación por parte del padre y otra por parte de la madre) produciéndose una forma más grave con fotosensibilidad extrema desde la infancia.

3.3. ¿Cuáles son los síntomas de la PCT?

Típicamente aparecen ampollas, erosiones, costras, quistes de millium y cicatrices en el dorso de las manos. Fragilidad cutánea ante cualquier traumatismo.

3.4. ¿Cómo se hace el diagnóstico de la PCT?

El aumento de porfirinas se puede detectar en plasma orina y heces, con un perfil característico de aumento de isómeros de tipo III. En este tipo de porfiria también es importante descartar una hepatopatía asociada y valorar los depósitos de hierro, pues estos pueden interferir en el metabolismo del grupo hemo.

3.5. ¿Cómo puede ser tratada la PCT?

Es muy importante una buena fotoprotección (fotoprotectores físicos) y evitar los traumatismos. Debe cesarse el consumo de alcohol y los tratamientos hormonales (estrógenos). El tratamiento farmacológico consiste en antipalúdicos como la cloroquina y la hidroxicloroquina a dosis bajas. Las flebotomías (sangrías) también pueden ser útiles para disminuir la sobrecarga férrica. En los casos asociados a virus de la hepatitis C (VHC) se debe valorar el tratamiento de ésta.

4. PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PPE)

4.1. ¿Qué es la protoporfiria eritropoyética?

La protoporfiria eritropoyética (PPE) es una porfiria hereditaria poco frecuente que afecta aproximadamente a 1/150000 de la población. Habitualmente se inicia en la infancia, y afecta a niños y a niñas igualmente, afectando primariamente la piel sin síntomas agudos en otros órganos.

4.2. ¿Puede heredar mi hijo la PPE?

La PPE se hereda de forma autosómica dominante, es decir que un portador o un enfermo de PPE tienen un 50% de riesgo de heredar la alteración genética, pero para manifestar la enfermedad se debe heredar del otro progenitor una variante genética que está presenta en el 10% de nuestra población.

4.3. ¿Cuáles son los síntomas de la PPE?

Habitualmente a los pocos minutos de la exposición de la piel a la luz del sol se presenta una sensación de hormigueo, picor o quemazón. A veces, estos efectos pueden tardar horas o días en desaparecer completamente. Con el tiempo y tras exposiciones repetidas, algunos individuos desarrollan engrosamiento de la piel sobre los nudillos y pequeñas cicatrices en las mejillas, nariz y dorso de las manos. Hasta un 2% de los pacientes pueden presentar insuficiencia hepática aguda. Al tratarse de una porfiria eritropoyética, la mayoría de los pacientes presentan anemia.

4.4. ¿Cómo se hace el diagnóstico de PPE?

El diagnóstico se sospecha habitualmente a partir de la historia clínica y puede ser confirmado solicitando una muestra de heces o sangre para medir la concentración de protoporfirina.

4.5. ¿Cómo puede ser tratada la PPE?

En el momento actual no hay curación para la PPE. El objetivo de la mayoría de tratamientos es proporcionar a la piel una protección al sol adicional mediante vestimenta y fotoprotectores con filtros reflectantes basados en dióxido de titanio u óxido de zinc, que cubren tanto los UVA, UVB como la luz visible. A diferencia de las porfirias agudas la PPE no puede empeorar por ninguna medicación. Por tanto, excepto que la persona sea alérgica a una medicación por cualquier otro motivo, los individuos con PPE no tienen restricciones para tomar cualquier tipo de medicación que se requiera para su salud.

5. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)

5.1. ¿Qué es la PAI?

La porfiria aguda intermitente es el tipo más común de las llamadas porfirias agudas. Esta enfermedad sólo presenta ataques agudos y no afecta a la piel. La edad más común para la aparición de ataques agudos es desde el final de la adolescencia hasta la cuarentena. Son extremadamente poco frecuentes antes de la pubertad. Las mujeres tienen más del triple de posibilidades que los hombres de sufrir un ataque agudo, debido principalmente a las hormonas femeninas.

5.2. ¿Puede heredar mi hijo la PAI?

La PAI es una enfermedad hereditaria autosómica dominante. La probabilidad de que una persona afecta transmita la enfermedad es del 50%. Cuando se sepa que un progenitor tiene porfiria aguda, puede comprobarse su presencia en los hijos. En aquellos familiares que no hayan sufrido un ataque agudo, y especialmente en niños, normalmente los análisis de orina son poco informativos, por lo que el estudio genético aporta mayor especificidad a pesar de su alto coste económico. A pesar de ello, tres cuartas partes de las personas que heredan porfiria aguda nunca experimentarán un ataque agudo de porfiria. En aquellas que lo sufren, parece que son necesarios factores adicionales para que se produzca un ataque, como es el uso de ciertos fármacos y el consumo de alcohol.

5.3. ¿Cuáles son los síntomas de la PAI?

El síntoma guía de un ataque agudo de porfiria es el dolor abdominal. Los ataques agudos empiezan casi siempre con un dolor intenso, localizado normalmente en el abdomen, pero que también puede notarse en la espalda o en los muslos. Aparecen con frecuencia náuseas, vómitos y estreñimiento. Algunas personas pueden sentirse muy confundidas durante un ataque agudo y es posible que después les resulte difícil recordar los detalles de su enfermedad. Otros síntomas como convulsiones y debilidad muscular que puede llegar incluso a provocar parálisis, son menos comunes. Estos ataques no suelen durar más de una o dos semanas, pero pueden ser potencialmente mortales debido a complicaciones neurológicas graves, como parálisis motora. En caso de producirse parálisis, la recuperación es gradual pero lenta. La mayoría de personas con uno o pocos ataques de porfiria aguda se recuperan totalmente. Después pueden llevar una vida normal, aunque deben tomar algunas sencillas precauciones para reducir el riesgo de sufrir otro ataque.

5.4. ¿Cómo puede ser tratada la PAI?

La hemina humana ayuda a superar la deficiencia relativa de hemo en el hígado y elimina la reacción del organismo de incrementar la producción de los compuestos químicos (porfirinas y precursores) necesarios para la producción de hemo. Si no puede obtenerse de inmediato, mientras tanto pueden administrarse grandes cantidades de glucosa, dado que tiene un efecto parecido pero inferior.

5.5. ¿Qué puedo hacer para reducir el riesgo de una ataque agudo?

Los ataques están provocados a menudo por el uso de ciertos fármacos o alcohol o por cambios hormonales, como por ejemplo los asociados al ciclo menstrual. Las infecciones y las situaciones de estrés, y las dietas hipocalóricas también pueden desencadenar un ataque agudo. A continuación se nombran algunos de los fármacos considerados como “no seguros”: Acido Nalidíxico, Aminoglutetimida, Barbitúricos, Carbamazepina, Clemastina, Clonidina, Cloranfenicol, Cotrimoxazol, Danazol, Dapsona, Dihidralazina, Dipirona, Derivados de la Ergotamina, Eritromicina, Etomidato, Etosuximida, Fenilbutazona, Fenitoina, Griseofulvina, Ketoconazol oral o endovenoso, Meprobamato, Mesuximida, Metildopa, Metisergida, Oxcarbamazepina, Pirazinamida, Pirazolona, Primidona, Progestágenos, Sulfamidas, Tolbutamida.

5.6. Situaciones especiales

• Problemas específicos de las mujeres: En algunas mujeres, los ataques están claramente relacionados con la fase premenstrual del ciclo y su médico debe considerar una serie de opciones de tratamiento, como usar hormonas especiales para suprimir sus periodos durante 1-2 años. Si necesita este tipo de tratamiento, deberá realizarse bajo la supervisión estricta de un médico y deberá controlarse regularmente. Aunque casi ningún embarazo presenta complicaciones, existe un riesgo ligeramente superior de sufrir un ataque agudo durante o después del embarazo. No obstante, las probabilidades y peligros de un ataque agudo se reducen mucho si la porfiria se ha diagnosticado anteriormente. Por lo tanto, es muy importante que los médicos que le atiendan durante el embarazo sepan que tiene porfiria aguda o mixta. El tratamiento con hemina es seguro durante el embarazo.
• Anestesia local y analgesia: En la anestesia local, se cree que la bupivacaína, la lidocaína y la prilocaína son seguras. La buprenorfina, la codeína, la diamorfina, la dihidrocodeína, el fentanilo, la morfina y la petidina son analgésicos seguros.

6. PORFIRIA VARIEGATA (PV)

6.1. ¿Qué es la PV?

Es un tipo de porfiria mixta (síntomas agudos y/o cutáneos), donde el defecto principal se localiza en el hígado (porfiria hepática). El déficit enzimático se localiza en la protoporfirinógeno oxidasa. Los brotes de la enfermedad se han relacionado con ciertos medicamentos (barbitúricos, sulfamidas, antiepilépticos y anticonceptivos orales), alcohol y hepatitis víricas entre otros desencadenantes.

6.2. ¿Puede heredar mi hijo la PV?

Este tipo de porfiria suele tener una herencia autosómica dominante. Esto significa que si uno de los progenitores es portador, hay un 50% de posibilidades de que el descendiente también lo sea. Solamente entre un 10 y un 20% de los portadores desarrollan la enfermedad. Existen casos de formas homocigotas (mutación doble; un gen mutado heredado de la madre y otra mutación procedente del padre) que producen una marcada fotosensibilidad e importante afectación neurológica que se inicia en la infancia.

6.3. ¿Cuáles son los síntomas de la PV?

La mayoría de portadores son asintomáticos. Cuando hay clínica pueden presentar tanto crisis de porfiria aguda con disfunción del sistema nervioso como lesiones cutáneas similares a las que se observan en la PCT. Es posible que haya pacientes que solamente expresen algunos de los síntomas

6.4. ¿Cómo se hace el diagnóstico de la PV?

Cuando hay síntomas en el plasma se detecta un pico de fluorescencia característico y también se elevan las porfirinas en heces. En las crisis agudas hay elevación en la orina de precursores (porfobilinogeno y ácido-delta-aminolevulínico) que pueden normalizares en los períodos asintomáticos.

6.5. ¿Cómo puede ser tratada la PV?

La base del tratamiento es la prevención. Para evitar las crisis agudas se deben evitar los factores desencadenantes conocidos (la información debe ser proporcionada por el médico o fuentes contrastadas). Debe evitarse la exposición solar y vigilar con los traumatismos si hay fragilidad cutánea.

7. Véase también

• Anticoncepción hormonal
• Antipalúdicos. Cloroquina, Hidroxicloroquina
• Calvicie o alopecia androgenética
• Cicatriz, Cicatrización, Cicatriz hipertrófica, Queloide
• Exéresis, Biopsia, Punch, Cirugía micrográfica de Mohs, Electrocirugía