Rituximab

¿Que es el rituximab?

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico constituido por las regiones constantes de las Ig G subclase 1 humanas y secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y pesadas de origen murino2.

Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo en suspensión de células de hámster purificadas mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, incluyendo técnicas de inactivación y eliminación viral2.

¿Como funciona el rituximab?

Rituximab se une específicamente a la proteína transmembrana CD20 expresada por las células B desde el estadio célula pre-B hasta célula pre-plasmática. No se une a aquellas células B mas maduras ni a las células plasmáticas por lo que altera mínimamente la producción de inmunoglobulinas. No interacciona con las stem-cells por lo que con el tiempo puede reiniciarse la producción de células B y de anticuerpos.

Además se han comprobado otros efectos de rituximab que no se han relacionado con la depleción de anticuerpos, por lo que se teoriza sobre otras vías de acción en las que está involucrado el CD20 diferente a la producción de anticuerpos como: CD40-CD40L necesarias para la interacción entre linfocitos B y T3, disminución del TNF-alfa e incremento de IL-10 y de B-cell-activating factor4, y la inducción de células CD4+CD25+ T reguladoras5.

¿Cuales son las indicaciones del rituximab?

Rituximab fue aprobado en 2006 por la FDA para el tratamiento del linfoma folicular avanzado y artritis reumatoide; posteriormente se añadió para el linfoma difuso de células grandes B y la leucemia linfática crónica. Sin embargo se ha demostrado su efectividad en múltiples entidades linfoproliferativas, reumatológicas y dermatológicas.

¿Cuáles son las pautas de tratamiento del rituximab?

Al día de hoy existen 3 pautas recomendadas para su uso:

1. Administración semanal de 375 mg/m2, durante 4-8 semanas. Utilizada en linfomas y enfermedades autoinmunes.
2. Dos dosis de 1 gramo, separadas por dos semanas. Pauta utilizada en artritis reumatoide, LES, dermatomiositis y dermatitis atópica.
3. Pauta intralesional dosis 10 mg/ml, administrando al paciente 1ml por lesión durante varias sesiones; utilizada en linfomas cutáneos e hiperplasia linfoide.

La infusión de rituximab debe estar precedida siempre de paracetamol y difenhidramina; y en pacientes con artritis reumatoide asociado a lo anterior metilprednisolona; todo con el fin de disminuir la posibilidad de reacciones infusionales.

Esta recomendado que la primera perfusión de realice a 50mg/hora por 30 minutos y luego puede ir aumentándose 50mg/hora cada 30 minutos hasta un máximo de 400mg/hora. Si hay buena tolerancia al escalado de dosis las siguientes perfusiones pueden iniciarse a 100mg/hora e ir aumentando 100mg/hora cada 30 minutos hasta máximo 400mg/hora.

Se recomienda que la administración de rituximab se realice en hospital de día, donde se monitorice estrechamente a los pacientes, atentos a cualquier signo de reacción infusional. Siendo necesaria la suspensión de la infusión en aquellos que presenten disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. Está indicado el reinicio de la infusión cuando los síntomas estén resueltos tanto clínica como analíticamente, y en el caso de una nueva reacción infusional grave debe plantearse la suspensión definitiva de su administración.

En caso de reacciones infusionales leve-moderada suelen mejorar con la reducción de la velocidad de infusión.

¿Qué contraindicaciones tiene el rituximab?

Rituximab esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada a proteínas murinas, infecciones graves y activas o con inmunosupresión grave, insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no contraladas.

¿Con que medicamentos interacciona Rituximab?

No existen datos suficientes al día de hoy sobre las posibles interacciones de rituximab con otros medicamentos; sin embargo por la experiencia y estudios clínicos se considera segura su coadministración con metotrexate y algunos quimiotérapicos como fludarabina y ciclofosfamida. Aunque en estudios con animales no se ha demostrado embriotoxicidad, y los neonatos de madres expuestas durante el embarazo a rituximab solo presentaron depleciones transitorias de los linfocitos B; Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos y evitar la lactancia materna durante su administración y hasta 12 meses después.

¿Qué efectos adversos tiene el rituximab?

Los efectos adversos pueden dividirse de acuerdo a su frecuencia de presentación:

• Muy frecuentes (mayor o igual que 1/10): fiebre , escalofrío, astenia, cefalea nauseas, prurito, rash cutáneo inespecífico y caída de cabello, leucopenia, infecciones bacterianas y virales
• Frecuentes (mayor o igual que 1/100 a menor que 1/10): vómitos, diarreas, disfagia, dispepsia, hipertensión arterial, disnea, broncoespasmo, dolor torácico, infarto agudo de miocardio, fibrilación auricular, pancitopenia, sepsis, infecciones por hongos.
• Poco frecuentes (mayor igual que 1/1.000 a menor que 1/100): Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, fallo ventrículo izquierdo, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular.
• Raras (mayor o igual que 1/10.000 a menor que 1/1000): Infecciones viralesgraves, infección por Pneumocystis jirovecii, neumonía pulmonar intersticial, anafilaxia
• Muy raras (menor que 1/10.000): Síndrome de lisis tumoral, enfermedad del suero, perdida de visión súbita, parálisis periférica del nervio facial, vas culitis leucocitoclástica, insuficiencia cardiaca y/o respiratoria aguda.

Rituximab en Dermatología

Existen publicados en la literatura múltiples casos o series de casos de aplicaciones de rituximab en entidades dermatológicas; todas ellas fuera de ficha técnica y en su mayoría en pacientes que habían fallado a los tratamientos convencionales o más utilizados. Enumeraremos algunas de estas entidades y las pautas que con mas éxito han sido reportadas:

1. Linfoma cutáneo B: 375mg/m2 semanales por 8 semanas, con esta pauta está reportado hasta un 70% de curaciones completas6. En el caso de aplicación intralesional 10mg/ml; aplicando 1 ml en cada lesión, 3 veces por semana hasta resolución completa7.
2. Hiperplasias linfoides cutáneas: 375mg/m2 semanales por 4 semanas.
3. Pénfigo vulgar: 375mg/m2 semanales por 4 semanas + corticosteroides sistémicos, obteniéndose remisión completa en mas del 85% de los pacientes, con un periodo de seguimiento entre 3-34 meses8.
4. Penfigoide ampolloso y penfigoide de mucosas: 375mg/m2 semanales por 4 semanas, remisión completa en 4 meses en el 70% pacientes, parcial el 30% restante, con tiempo medio de seguimiento de 8 meses9.
5. Otras: Enfermedad injerto contra huésped10, dermatitis atópica11, dermatomiositis12, epidermolisis ampollosa adquirida y lupus eritematoso sistémico.

Bibliografía

1. España A, Ornilla A , Panizo C. Rituximab en Dermatologia. Actas Dermosifiliogr. 2013;104:380-392
2. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Info…
3. Desai-Mehta A, Lu L, Ramsey-Goldman R, Datta SK. Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. J Clin Invest.1996;97:2063-73.
4. Sfikakis PP, Souliotis VL, Fragiadaki KG, Moutsopoulos HM,Boletis JN, Theofilopoulos AN. Increased expression of the FoxP3 functional marker of regulatory T cells following B cell deplection with rituximab in patients with lupus nephritis. Clin Immunol. 2007;123:66-73.
5. Gellrich S, Muche JM, Wilks A, Jasch KC, Voit C, Fischer T, et al. Systemic eight-cycle anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) therapy in primary cutaneous B-cell
6. lymphomas–an applicational observation. Br J Dermatol. 2005;153:167-73. Fink-Puches R, Wolf IH, Zalaudek I, Kerl H, Cerroni L. Treatment of primary cutaneous
7. B-cell lymphoma with rituximab. J Am Acad Dermatol. 2005;52:847-53. Joly P, Bouquet H, Roujeau JC, DˇıIncan M, Gilbert D, Jacquot S, et al. A single cycle o
8. rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med. 2007;357:545-52. Lourari S, Herve C, Doffoel-Hantz V, Meyer N, Bulai-Livideanu C, Viraben R, et al Bullous and mucous membrane pemphigoid show a mixed response to rituximab: experience in seven patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:1238-40.
9. Bullous and mucous membrane pemphigoid show a mixed response to rituximab: experience in seven patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:1238-40.
10. Simon D, Solí S, Kostylina G, Yawalkar N, Simon HU. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:122-8.
11. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum. 2005;52:601-7.

Véase también

• Anticoncepción hormonal
• Anticoncepción no hormonal
• Dermatitis atópica
• Epidermolisis ampollosa adquirida
• Epidermólisis ampollosas hereditarias
• Linfomas cutáneos
• Lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso cutáneo crónico discoide, lupus tumidus
• Penfigos y penfigoides