Enfermedad de Behçet

1. Enfermedad de Behçet o Síndrome Adamantiades

Estela García Peris, Marcella Markthaler, María del Mar Pestana Eliche, Irene Latour Álvarez. Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de Canarias (Tenerife).

2. ¿Qué es la enfermedad de Behçet?

La enfermedad de Behçet fue descrita en 1937 por el médico turco Hulusi Behçet como un síndrome caracterizado por aftas orales, úlceras genitales y uveítis.

Es una enfermedad inflamatoria multisistémica crónica que evoluciona por brotes y que compromete varios órganos. Los síntomas principales son las úlceras aftosas recurrentes en la boca, las úlceras genitales, el eritema nodular, la tromboflebitis superficial, las pústulas cutáneas, la iridociclitis y la uveítis posterior. Entre los síntomas adicionales están descritos la artritis, la epididimitis, las úlceras ileocecales y las lesiones en el sistema nervioso central y vascular.

Se trata de una enfermedad de evolución progresiva, con recaídas crónicas. Hay casos infrecuentes que tienen un posible mal pronóstico.

3. ¿A quién afecta?

Afecta a adultos jóvenes de entre 20-40 años de edad. Parece que el sexo masculino predomina frente al femenino, aunque depende de los grupos étnicos (predomina en la mujer en las áreas menos prevalentes y en el hombre en las de mayor prevalencia). Además según la severidad de la sintomatología se ha encontrado que las formas más sintomáticas son más frecuentes en hombres que en mujeres (7:1), mientras que las formas oligosintomáticas (poca sintomatología) predominan más en mujeres que en hombres.

La prevalencia es mayor en Turquía (muy frecuente, con 80-370 casos por 100.000 habitantes), Japón, Sudeste de Asia, Medio Oriente, y sur de Europa. Es infrecuente en el norte de Europa y en los EEUU. En España la prevalencia es baja (aproximadamente 5-10 casos por 100.000 habitantes).

4. ¿Por qué se produce?

La etiología es desconocida. Hay una predisposición genética que precisa de uno o varios desencadenantes desconocidos, que revisiones recientes apuntan hacia microorganismos (virus, micobacterias, estreptococos y Helicobacterpylori). Se ha asociado a genes HLA comoen el este de la región mediterránea y en el este de Asia que se ha encontrado la asociación con HLA-B5 y HLA-B51; en los EEUU y en Europa no existe asociación comprobable con HLA.

También se ha asociado al gen MICA (factor de riesgo genético para enfermedad de Behçet) y a otros genes no HLA.

Las lesiones son el resultado de una vasculitis leucocitoclástica (aguda) o linfocítica (tardía).

5. ¿Cómo se manifiesta?

5.1. Piel y mucosas

• Úlceras aftosas: úlceras en sacabocados (desde 3 mm hasta > 10 mm), con borde elevado y de color rojo, y base necrótica, muy dolorosas, que aparecen en: mucosa bucal (10%), vulva, pene y escroto.
• Lesiones similares a eritema nodoso: nódulos inflamatorios, dolorosos, en brazos y piernas (40%).
• Otras: pústulas inflamatorias, tromboflebitis superficial, placas inflamatorias que se asemejan a las del síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda), lesiones similares al pioderma gangrenoso, lesiones purpúricas palpables en la vasculitisnecrosante.

5.2. Manifestaciones sistémicas

• Oculares: causa principal de morbilidad. Uveítis posterior, uveítis anterior, vasculitis retiniana, vitreítis, hipopión, cataratas secundarias, glaucoma, lesiones neovasculares.
• Musculoesqueléticas: artritis oligoarticular (en 2/3 de los casos), asimétrica, no erosiva ni deformante. En ocasiones, la artritis puede ser monoarticular (en un tercio de los casos) o poliarticular (en menos del 5% de los casos). La sacroileítis es rara.
• Neurológicas: afectan a
• Vasculares/cardíacas: aneurisma, estenosis arterial, trombosis venosa, varices, hemorragias (hemoptisis), vasculitis coronaria, miocarditis, arteritis coronaria, endocarditis, valvulopatía (prolapso mitral), fibrosis endocárdica. La enfermedad venosa es más frecuente que la arterial. La trombosis venosa es una manifestación temprana. La afectación cardíaca es poco frecuente.
• Renales: proteinuria, hematuria, IR leve. Son poco frecuentes.
• Gastrointestinales: úlceras aftosas que afectan al íleon, ciego y colon ascendente que pueden provocar perforación intestinal.
• Pulmonares: además de la afectación vascular, puede haber derrame pleural, estenosis bronquial, abscesos, bronquitis crónica, y fibrosis pulmonar.

6. ¿Cómo se diagnostica?

El diagnóstico es clínico y se basa en lo criterios del Grupo Internacional para el estudio de la enfermedad de Behçet del año 1990 revisados y modificados en el año 2006:

Para el diagnóstico de la enfermedad de Behçet se requiere el criterio mayor y al menos 2 de los criterios menores:

1. Criterio mayor: úlceras orales recurrentes.
2. Criterios menores (al menos 2 de los siguientes):
   • Úlceras genitales recurrentes.
   • Lesiones oculares.
   • Lesiones cutáneas.
   • Lesiones vasculares
   • Prueba de patergia positiva.

En algunos casos, se precisará hacer una biopsia, en cuya estudio al microscopio (anatomía patológica) se puede observar una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos sanguíneos en lesiones tempranas agudas; vasculitis linfocítica en las lesiones tardías.

El diagnóstico puede apoyarse tras la realización de la prueba de patergia, que consiste en hacer una punción de la piel con aguja esterilizada, y es positiva cuando, evaluada por el médico a las 24 o 48 horas, se observan pústulas inflamatorias.

Tipificación de los antígenos de histocompatibilidad: En algunos casos se ha visto asociación entre algunos genes, que se pueden relacionar con la predisposición a padecer esta enfermedad. Los genes de los complejos mayores de histocompatibilidad, fundamentalmente HLA-B5 y HLA-B51, se han encontrado en poblaciones de japoneses, coreanos y turcos, así como en Oriente Medio.

No hay ninguna prueba de laboratorio patognomónica.

7. ¿A qué otras entidades puede parecerse?

El listado de entidades a las que puede parecerse la enfermedad de Behçet (el denominado diagnóstico diferencial) es amplio y varía en función de las manifestaciones clínicas del paciente:

• Úlceras orales y genitales: infección viral (virus del herpes simple, virus varicela zóster), exantema viral de manos, pies y boca, herpangina, chancro, histoplasmosis, carcinoma espinocelular.
• Úlceras perianales: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
• Lesiones pápulopustulosas: acné.
• Uveítis anterior: síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil.
• Uveítis intermedia: sarcoidosis.
• Vasculitis retiniana: enfermedad de Eales.
• Artritis (oligo-monoarticular): espondiloartropatías seronegativas (artritis reactiva, artropatía psoriásica, síndrome de Reiter, artritis asociada a la EII, espondilitis anquilosante) y algunas colagenosis (LES, fiebre mediterránea familiar, reumatismo palindrómico).
• Manifestaciones digestivas: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

8. ¿Cómo suele evolucionar? ¿Cuál es su pronóstico?

Presenta una evolución muy variable, con recidivas y remisiones; la remisión puede durar semanas, meses o años.

Es más grave en jóvenes, varones y en zonas endémicas.

Los pacientes presentan mayor morbilidad y mortalidad.

• Las principales causas de morbilidad son: la uveítis (con alto riesgo de pérdida visual y posterior ceguera) y la afectación neurológica.
• Las principales causas de mortalidad son: la enfermedad de grandes vasos (aneurisma arterial y síndrome de Budd-Chiari), el cáncer hematológico y otros cánceres, la afectación del sistema nervioso central, y la sepsis.

El retraso en el diagnóstico, frecuente en los países con baja prevalencia, incrementa la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con enfermedad de Behçet.

Durante el embarazo no se han observado casos de aumento en la frecuencia de abortos espontáneos o de muerte perinatal, incluso en presencia de anticuerpos antifosfolípidos.

9. ¿En qué consiste el tratamiento?

Se basa en la administración de fármacos que atenúan los síntomas, en fármacos que modifican la enfermedad y en la incorporación novedosa de agentes biológicos anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF).

1. Glucocorticoides tópicos: para lesiones orales, cutáneas, uveítis anterior.
   • Triamcinolona (3-10 mg/mL, inyectado en la base de la úlcera).
2. Colchicina (1-2 mg/día vía oral): para manifestaciones cutáneas y articulares.
3. Levamisol (150 mg/día vía oral, durante 3 días consecutivos por semana): para lesiones mucocutáneas, articulares y uveítis leve.
4. Dapsona (50-100 mg/día vía oral): para manifestaciones mucocutáneas.
5. Talidomida (50-100 mg/día vía oral): para manifestaciones mucocutáneas.
6. Antiinflamatorios no esteroideos: para eritema nodoso y artritis.
7. Glucocorticoides orales: 5 mg/día en úlceras orales; 80 mg/día en uveítis posterior o meningitis aséptica. Normalmente en asociación con fármacos citotóxicos/inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, metotrexato, interferón alfa) que son eficientes en las formas graves de la enfermedad, especialmente en las lesiones oculares, neuro-Behçet, manifestaciones gastrointestinales graves, vasculitis pulmonar y complicaciones vasculares graves.
8. Azatioprina (2,5 mg/Kg/día vía oral).
9. Ciclofosfamida oral (2mg/Kg/día) o intravenoso (750-1 g/m2 cada 4 semanas).
   • La vasculitis retiniana responde mejor a la combinación de pulsos de ciclofosfamida con azatioprina que otras pautas.
10. Metotrexato (7,5 mg vía oral o subcutánea, una vez a la semana).
11. Ciclosporina A (5 mg/Kg/día vía oral): asociada a citotóxicos ha demostrado su eficacia en manifestaciones oculares.
12. Cloraminofen (0,1-0,2 mg/Kg/día vía oral).
13. Los agentes biológicos anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab), el interferón alfa (2a o 2b) y el rituximab son las últimas incorporaciones al tratamiento de la enfermedad de Behçet. Se utilizan cuando existe contraindicación, intolerancia o fracaso de tratamientos previos con corticoides e inmunosupresores. Sin embargo, carecen de grandes series y no tienen estudios aleatorios controlados, excepto para etanercept en las manifestaciones mucocutáneas y rituximab en las oculares. Su eficacia a largo plazo es desconocida, excepto para el interferón alfa en las manifestaciones oculares, que ha demostrado una buena respuesta en un 92% de los casos.
14. Antiagregantes, anticoagulantes: en caso de manifestaciones vasculares como en la trombosis venosa profunda. En la trombosis de grandes vasos la tendencia actual creciente es asociar a la anticoagulación, citotóxicos (ciclofosfamida) y prednisolona, que aumentan la eficacia de la anticoagulación y permitirían plantear su suspensión después de un par de años de tratamiento anticoagulante.
15. Plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas.

10. Véase también

• Artritis psoriásica
• Azatioprina
• Ciclosporina
• Colchicina
• Dapsona
• Dermatosis neutrofílicas: Síndrome de Sweet, Enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso, pustulosis sub córnea
• Eritema multiforme, Síndrome Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica
• Vasculitis