Inmunosupresores, tratamientos sistémicos

Pablo García-Martínez, Laia Curto-Barredo, Roger Rovira-López, Josep E. Herrero-González. Servicio de Dermatología. Hospital del Mar – Parc Salut Mar (Barcelona).

1. Inmunosupresores – Tratamientos sistémicos clásicos en Dermatología

2. AZATIOPRINA

Imurel® (Vía oral. Comprimidos 50mg).

2.1. ¿Qué es la azatioprina?

Es un fármaco inmunosupresor de la familia de las purinas, derivado de 6-mercaptopurina (6-MP). Ejerce su acción mediante su incorporación en la estructura del ADN y ARN inhibiendo su síntesis. También produce supresión de la función de los linfocitos T y B.

Se metaboliza mediante tres vías importantes a tener en cuenta dado que pueden influir en los niveles del fármaco. TPMT (tiopurinmetiltransferasa), XO (xantina oxidasa) y HGPRT (hipoxantina fosforribosil transferasa).

2.2. ¿Para qué se utiliza?

Dermatitis actínica crónica, dermatitis atópica, dermatomiositis, enfermedad de Behçet, lupus eritematoso cutáneo, pénfigo foliáceo, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, penfigoide de membranas mucosas.

2.3. ¿Cómo se administra?

Vía oral, se recomienda ingerir con o tras las comidas y dividir las dosis si aparecieran molestias gastrointestinales.

Requiere ajustar su dosis según TPMT (tiopurinmetiltransferasa).

Ajuste dosis según actividad TPMT

Actividad (U/ml)	Dosificación (mg/kg/día)
	Contraindicada
5-14	0,5
14-18	1,5
18-26	2,5
>26	3

2.4. Ajuste de dosis

En insuficiencia renal: filtrado glomerular (FG) 10-50 disminuir 25% filtrado glomerular (FG)

En insuficiencia hepática: inicio a dosis bajas y monitorización.

Son necesarios controles hematológicos, con observación del volumen corpuscular medio para la monitorización y ajuste de dosis posteriormente.

2.5. Tiempo medio respuesta

1-3 meses.

2.6. Contraindicaciones

Absolutas: alergia al fármaco, neoplasia concurrente, TPMT

Relativas: embarazo (Categoría D), infección severa activa.

2.7. Interacciones

Alopurinol, anticoagulantes orales, cimetidina, cotrimoxazol, febuxostat, IECA, indometacina, penicilamida, sulfasalazina y vacunas vivas.

2.8. Efectos adversos

Trastornos gastrointestinales (lo más frecuente), aftas orales, macrocitosis, pancitopenia, hepatotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad, aumento del riesgo de neoplasias (carcinoma escamoso cutáneo, linfoproliferativos).

2.9. Monitorización

Inicial: TPMT, hemograma, función renal y hepática, test de embarazo.

Hemograma, perfil hepático y renal. Semanal el primer mes, quincenal el segundo, mensual tres meses y posteriormente trimestral.

2.10. Precio

9.02 € (Imurel 50 mg 50 comprimidos).

3. CICLOFOSFAMIDA

Genoxal® (Vía oral. Grageas 50 mg / Sol. inyectable 200mg o 1 g).

3.1. ¿Qué es la Ciclofosfamida?

Es un fármaco inmunosupresor derivado de la mostaza nitrogenada. Actúa como agente alquilante mediante un efecto citotóxico sobre el ADN. Presenta un efecto supresor de la funcionalidad de las células B y T.

Ciclofosfamida es una molécula inactiva que se metaboliza mediante el citocromo P450 dando lugar a su forma activa. Es de excreción mayoritaria por vía renal.

3.2. ¿Para qué se utiliza?

Enfermedad de Behçet, esclerosis sistémica (afectación pulmonar), LES (afectación renal/pulmonar, micosis fungoide avanzada, neoplasias hematológicas, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, penfigoide de mucosas, vasculitis (PAN,Wegener).

3.3. ¿Cómo se administra?

• Vía oral, de forma diaria en una o varias tomas. Dosis varía de 1 a 3 mg/kg/día. En dermatología rara vez >2mg.
• Vía endovenosa, en pulsos mensuales de 500mg a 1g. Esta pauta es más común en patología reumatológica o dermatológica grave.

Importante mantener una elevada ingesta hídrica durante el tratamiento por el riesgo de cistitis hemorrágica.

3.4. Ajuste de dosis

• Insuficiencia renal: filtrado glomerular (FG) 10-50, disminuir dosis al 75%. filtrado glomerular (FG)
• Insuficiencia hepática: bilirrubina 3-5 mg/dL disminuir un 25% la dosis. Contraindicado si >5 mg/dL.

3.5. Tiempo medio respuesta

2-3 semanas.

3.6. Contraindicaciones

Absolutas: embarazo, lactancia, hipersensibilidad al fármaco, mielosupresión, cistitis hemorrágica.

Relativas: infección sistémica aguda, insuficiencia hepática/renal severa.

3.7. Interacciones

Alopurinol, anticoagulantes orales, antidiabéticos, barbitúricos, cimetidina, cloranfenicol, digoxina, doxorrubicina, insulina, quinolonas, succinilcolina, tiazidas, vacunas vivas.

3.8. Efectos adversos

Trastornos gastrointestinales, leucopenia (máxima a las 2 semanas, reversible), trombopenia, alopecia (efluvio anágeno), infertilidad (si dosis acumulada >10g), cistitis hemorrágica, toxicidad cardíaca y pulmonar, aumenta el riesgo de infecciones y neoplasias, especialmente el cáncer de vejiga.

3.9. Monitorización

Hemograma, perfil hepático y renal. Control mensual. Sedimento urinario cada 6 meses.

3.10. Precio

Aprox. 6.70 € (Genoxal 50 mg 20 grageas).

4. CICLOSPORINA

Sandimmun Neoral® (Vía oral, cápsulas 25-50-100mg/solución oral 100mg/ml 50ml).

4.1. ¿Qué es la Ciclosporina?

Fármaco inmunosupresor derivado del hongo Tolypocladium inflatum. Actúa suprimiendo la inducción y proliferación de linfocitos T (CD4 y CD8) mediante la inhibición de citocinas proinflamatorias (IL-2, TNF-α). Es metabolizado vía CYP3A4 en el hígado y excretado mayoritariamente vía biliar.

4.2. ¿Para qué se utiliza?

Conectivopatías, dermatitis actínica crónica, dermatitis atópica, enfermedad de Behçet, enfermedad injerto contra huésped, pioderma gangrenoso, psoriasis, urticaria crónica.

4.3. ¿Cómo se administra?

Normalmente se usa en ciclos cortos, como parte de una terapia rotacional (6-12m). Inicio habitual a 2,5 mg/kg/día, posteriormente se ajusta según respuesta clínica (se puede subir hasta 5mg/kg/día). En la fase de mantenimiento se ha de reducir la dosis hasta aquella que sea la mínima eficaz.

La administración se realiza habitualmente en dos tomas. Evitar toma conjunta de zumo de pomelo.

4.4. Ajuste de dosis

• Insuficiencia renal: no requiere ajuste, sólo vigilancia por posible nefrotoxicidad.
• Insuficiencia hepática: iniciar con dosis bajas.

4.5. Tiempo medio respuesta

Rápido (1-2 semanas).

4.6. Contraindicaciones

Absolutas: fallo renal severo, hipertensión arterial no controlada, hipersensibilidad a ciclosporina.

Relativas: infecciones activas, 64 años, vacunaciones recientes con virus vivos, inmunodeficiencias, cirrosis hepática descompensada, neoplasia, lactancia.

No está contraindicado en embarazo (categoría C) aunque su uso está restringido a casos particulares.

4.7. Interacciones

Dado su metabolismo mediante CYP3A4 presenta múltiples interacciones. En general, los inductores de este enzima bajan su concentración y los inhibidores del mismo la aumentan. Debido a interacciones se desaconseja la ingesta de zumo de pomelo. Se ha de tener cuidado a la hora de administrar fármacos nefrotóxicos (AINE, aminoglicósidos, quinolonas), IECA y diuréticos ahorradores de potasio (aumenta el riesgo de hiperpotasemia), colchicina y estatinas (riesgo de miopatía), diclofenaco y digoxina (aumenta su concentración). La combinación con metotrexato aumenta la concentración y la toxicidad de ambos.

4.8. Efectos adversos

Entre los efectos adversos más comunes durante el uso de ciclosporina encontramos: hipertensión, disfunción renal, hiperlipidemia, hiperpotasemia, cefalea, temblor, parestesias, aumento de neoplasias cutáneas e hiperplasia gingival.

4.9. Monitorización

Inicialmente se requiere toma de TA, función renal, ionograma con magnesio, sedimento urinario y perfil hepático y lipídico.

Medición de TA regularmente. Hemograma, perfil renal, hepático, lipídico y electrolitos (incluyendo magnesio). Mensualmente durante 6 meses y posteriormente bimensual. Es importante la monitorización de la creatinina durante el seguimiento.

4.10. Precio

54.37€ (Sandimmun Neoral 50mg 30 cápsulas).

5. DAPSONA/SULFONA

Dapson Fatol® (Vía oral, comprimidos 50mg). *Medicación extranjera

Disulone® (Vía oral, tabletas de 100 y 200mg). *Medicación extranjera/Contiene gluten

5.1. ¿Qué es la Dapsona/Sulfona?

Es un fármaco, de la familia de las sulfamidas. Utilizadas desde hace años para el tratamiento de las infecciones por micobacterias (Lepra). Realiza su efecto gracias a la capacidad inhibitoria de la mieloperoxidasa de los neutrófilos e impidiendo la quimiotaxis de los mismos. También inhibe la mieloperoxidasa de los eosinófilos. Tiene, por tanto, un papel importante en el tratamiento de aquellas dermatosis en las que predominan los infiltrados neutrofílicos. Se metaboliza por vía hepática y se excreta por vía renal.

5.2. ¿Para qué se utiliza?

Acné fulminans, actinomicetoma, celulitis eosinofílica, dermatitis herpetiforme, eritema elevatum diutinum, dermatosis IgA lineal, dermatosis pustulosa subcórnea, granuloma anular, granuloma facial, lepra, LES ampolloso, liquen plano erosivo, pénfigo IgA, penfigoide ampolloso, penfigoide de mucosas, pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, psoriasis pustulosa, síndrome de Sweet, vasculitis leucocitoclástica.

5.3. ¿Cómo se administra?

Inicio habitual a 50mg/día (en ancianos o cardiópatas 25mg). Aumentar 25mg cada 1 o 2 semanas. Máxima dosis 200mg/día. Mantenimiento 50-100mg/día.

5.4. Ajuste de dosis

• Insuficiencia renal: si filtrado glomerular (FG) > 10 no requiere.
• Insuficiencia hepática: comenzar a dosis bajas.

5.5. Contraindicaciones

Absolutas: hipersensibilidad al fármaco o a las sulfamidas en general (cruzada).

Relativas: déficit de G6PDH, anemia severa, enfermedad cardio-pulmonar severa.

Se puede utilizar en embarazo (categoría C) en caso necesario y bajo control estricto.

5.6. Interacciones

Probenecid, trimetoprim, antiepilépticos, azoles, cimetidina, isoniacida, macrólidos, primaquina y rifampicina.

5.7. Efectos adversos

Dosis dependientes: hemólisis y metahemoglobinemia.

Idiosincráticos: hipersensibilidad, agranulocitosis, neuropatía periférica.

5.8. Monitorización

Inicialmente, hemograma y reticulocitos, perfil renal, electrolitos, perfil hepático y glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH).

Hemograma y reticulocitos, perfil renal y hepático. Semanales al inicio, posteriormente mensuales y finalmente trimestrales. Solicitar metahemoglobina en sangre sólo si sospecha metahemoglobinemia (cianosis cutáneo-labial, disnea, fatiga, mareos…).

5.9. Precio

Medicación extranjera.

6. INMUNOGLOBULINAS / GAMMAGLOBULINAS INTRAVENOSAS

Flebogamma® (Intravenoso al 5%, vial 10g/200ml, 2.5g/50ml, 0.5 g/10ml).

Privigen® (Intravenoso al 10%, vial 2.5g/25ml, 5g/50ml, 10g/100ml, 20g/200ml).

6.1. ¿Qué son las gammaglobulinas intravenosas?

Se trata de una solución estéril de gammaglobulinas extraídas del plasma de donantes. Predominio de IgG. Posee una vida media de 3 a 5 semanas. Realizan su acción mediante diferentes vías: bloqueo de receptores Fc, inhibición de la vía del complemento, alteración de citoquinas, reducción de anticuerpos circulantes y neutralización de toxinas.

6.2. ¿Para qué se utilizan?

Dermatomiositis, enfermedad injerto contra huésped, enfermedades ampollosas autoinmunes, esclerodermia, escleromixedema, enfermedad de Kawasaki, LES, NET, pioderma gangrenoso, síndrome antifosfolípidico, urticaria crónica autoinmune y solar, vasculitis.

6.3. ¿Cómo se administran?

Se administra mediante infusión lenta. Se recomienda premedicación con polaramine y paracetamol previa a la infusión.

Requiere diferente dosificación según la afección a tratar. En general para enfermedades inflamatorias las dosis suelen ser de 2g/kg/mes (dosis total a repartir entre 2-4 días consecutivos).

6.4. Ajuste de dosis

No es necesario. Vigilar volumen total administrado en insuficiencia cardíaca/renal.

Tiempo medio respuesta: Rápido (semanas).

6.5. Contraindicaciones

Hipersensibilidad, déficit de IgA (por formación de anticuerpos anti IgA que provocarían una reacción de hipersensibilidad), estados de trombofilia.

Relativas

No está contraindicado en embarazo (categoría C).

6.6. Interacciones

No mezclar con otras soluciones intravenosas. Vacunas de virus vivos atenuadas.

6.7. Efectos adversos

Anafilaxis, meningitis aséptica, fallo renal, eventos tromboembólicos, fallo cardíaco, reacción infusional.

6.8. Monitorización

Inicialmente, hemograma, perfil renal y hepático, serologías hepáticas, ANA y FR, crioglobulinas. IgA sérica.

En sesiones consecutivas hemograma, perfil hepático y renal, glicemia, tensión arterial.

6.9. Precio

478.31 € (Privigen 1 vial 10g/100ml).

7. METOTREXATO

Bertanel® (Vía subcutánea, 7.5 a 30 mg).

Metoject® (Vía subcutánea, 7.5 a 30 mg).

Metotrexato Wyeth® (Vía oral comprimidos 2.5mg).

7.1. ¿Qué es el Metotrexato?

Derivado del ácido fólico. Realiza su función mediante la unión irreversible a la dihidrofolato reductasa, lo que va a provocar una alteración de la síntesis del ADN/ARN, especialmente en las células inmunológicamente activas. Además presenta propiedades antiinflamatorias por otras vías. A dosis bajas no es metabolizado, a dosis mayores su metabolismo es vía hepática. Se excreta vía renal en gran parte de forma inalterada.

7.2. ¿Para qué se utiliza?

Dermatomiositis, micosis fungoides, morfea, papulosis linfomatoide, penfigoide ampolloso, psoriasis, sarcoidosis.

7.3. ¿Cómo se administra?

Administración una vez a la semana. Requiere tratamiento concomitante con ácido fólico.

Inicio a 5mg/semana. Aumento paulatino (2.5mg cada 2-4 semanas) hasta conseguir efecto (dosis máxima 25mg/semana). Posteriormente disminuir de nuevo hasta dosis mantenimiento (10-20mg/semana).

7.4. Ajuste de dosis

En principio no requiere. Reducir dosis en insuficiencia renal y en ancianos.

7.5. Tiempo medio respuesta

6-8 semanas.

7.6. Contraindicaciones

Absolutas: embarazo y lactancia.

Relativas: Hepatopatía severa, presencia de infección activa o inmunodeficiencia. Citopenias severas.

7.7. Interacciones

Antagonistas del ácido fólico (sulfamidas, trimetoprim, dapsona, fenitoína) aumentan el riesgo de pancitopenia si uso concomitante. AINE, azatioprina, ciclosporina A, probenecid, radioterapia, retinoides orales, vacunas vivas.

7.8. Efectos adversos

Los efectos adversos más importantes son la mielotoxicidad y la hepatotoxicidad, la intolerancia digestiva es el efecto no deseado más frecuente (se puede pasar a vía subcutánea o administrar ácido folínico). También existe un mínimo riesgo de presentar neumonitis intersticial.

7.9. Monitorización

Inicialmente, hemograma, electrolitos, perfil renal y hepático. Serologías hepáticas, anticuerpos antimitocondriales. Ecografía hepática (opcional).

Hemograma, perfil hepático y renal. Semanal el primer mes, quincenal el segundo, mensual tres meses y posteriormente trimestral.

Aminopéptidos procolágeno III cada 3 meses.

7.10. Precio

4.95 € (Metotrexato Wyeth oral 2.5 mg 50 comprimidos).

8. MICOFENOLATO DE MOFETILO Y EL ÁCIDO MICOFENÓLICO

Cellcept® (Vía oral cápsulas 250mg/500mg / Vía endovenosa vial 500mg).

Myfortic® (Vía oral comprimidos de 180mg/360mg).

8.1. ¿Qué son el micofenolato de mofetilo y el ácido micofenólico?

El micofenolato de mofetilo (Cellcept®)  es un fármaco inmunosupresor derivado del ácido micofenólico (Myfortic®). Son inhibidores del enzima inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), evitando la síntesis de nucleótidos de guanina, alterando así la síntesis del ADN especialmente en linfocitos T y B. Además disminuyen la formación de anticuerpos. Es un fármaco de metabolización hepática y excretado mayoritariamente por vía renal.

8.2. ¿Para qué se utilizan?

Dermatitis atópica, dermatomiositis, enfermedad injerto contra huésped, enfermedades ampollosas autoinmunes, lupus eritematoso, pioderma gangrenoso, psoriasis y vasculitis.

8.3. ¿Cómo se administran?

Administración diaria en dos tomas. En principio ácido micofenólico presenta mejor tolerancia digestiva que micofenolato de mofetilo.

Micofenolato de mofetilo: Dosis inicial 250-500 mg cada 12 horas y subir paulatinamente hasta 2-3g día (dosis mantenimiento).

Ácido micofenólico: 720mg cada 12 horas (equivale a 1g/12h de micofenolato de mofetilo)

8.4. Ajuste de dosis

Insuficiencia renal: si filtrado glomerular (FG)

Insuficiencia hepática: no precisa.

8.5. Tiempo medio respuesta

6-8 semanas.

8.6. Contraindicaciones

Absolutas: Embarazo, lactancia y alergia al fármaco.

Relativas: Lactancia, ulcera péptica activa, enfermedad hepática, renal o cardiopulmonar severa.

8.7. Interacciones

Fármacos que alteren la recirculación hepática (colestiramina, hierro, aluminio, magnesio) disminuyen su efectividad. Aciclovir, ganciclovir aumentan su toxicidad. Vacunas vivas.

8.8. Efectos adversos

Intolerancia digestiva es el más común. Toxicidad hematológica y hepática. Mayor riesgo de infecciones oportunistas.

8.9. Monitorización

En ambos casos requiere hemograma, perfil hepático y renal. Semanal el primer mes, mensualmente hasta el tercer mes y posteriormente cada 2 meses.

8.10. Precio

75.60 € (Cellcept 500mg 50 comprimidos)/155.51 € (Myfortic 180mg 100 comprimidos).

9. NICOTINAMIDA (NIACINAMIDA)

Formulación magistral. Vía oral.

9.1. ¿Qué es la Nicotinamida (Niacinamida)?

Derivado de la niacina o vitamina B3. Posee acción antiinflamatoria mediante la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos, también inhibe la secreción de histamina IgE-dependiente. Se metaboliza vía hepática y se excreta vía renal.

9.2. ¿Para qué se utiliza?

Enfermedades ampollosas autoinmunes, eritema elevatum diutinum, granuloma anular generalizado, pelagra.

9.3. ¿Cómo se administra?

Una vez al día. En pelagra: 100-300 mg/día. En enfermedades inflamatorias iniciar 500mg/día e incrementar (500mg cada 2 semanas) hasta alcanzar 3g.

En el tratamiento de enfermedades inflamatorias se requiere la administración concomitante con tetraciclinas.

9.4. Ajuste de dosis

• Insuficiencia renal: no precisa.
• Insuficiencia hepática: contraindicado.

9.5. Contraindicaciones

Embarazo y lactancia, insuficiencia hepática severa.

9.6. Interacciones

Carbamacepina, estatinas (riesgo de miopatía), primidona.

9.7. Efectos adversos

Flushing, gastrointestinales, hepatotoxicidad.

9.8. Monitorización

Hemograma y bioquímica general. Mensual al inicio, posteriormente trimestral.

9.9. Precio

Según oficina de farmacia comunitaria.

10. PLASMAFÉRESIS

10.1. ¿Qué es la Plasmaféresis?

Se basa en la extracción de sangre periférica del paciente, separación del plasma, depuración de este y sustitución por albúmina y suero o incluso plasma de donantes sanos. Esto permite la sustracción de moléculas patógenas como es el caso de anticuerpos en enfermedades autoinmunes.

10.2. ¿Para qué se utiliza?

Dermatitis atópica, enfermedades ampollosas autoinmunes, granulomatosis de Wegener, urticaria crónica autoinmune.

10.3. ¿Cómo se administra?

No existe una pauta estándar común a todas las patologías. Se realizan sesiones en días consecutivos con intervalos libres que varían de días a semanas, según la necesidad clínica. Requiere administración conjunta de heparina, albúmina, calcio y sueros.

Tiempo medio respuesta: Rápido (días). Es un tratamiento efectivo en la fase aguda, especialmente en situaciones de riesgo vital, pero no curativo, por lo que requiere de adyuvancia de otros tratamientos inmunosupresores.

10.4. Contraindicaciones

Inestabilidad hemodinámica, alergia a suero congelado, heparina o albúmina, hipocalcemia (se administran citratos para evitar trombosis).

10.5. Efectos adversos

Hipotermia, reacción infusional, trombocitopenia, hipotensión.

10.6. Monitorización

Requiere evaluación de electrolitos, hemograma y coagulación antes y después del procedimiento.

10.7. Precio

Muy variable, se calcula que de 1000 a 2000 € por sesión.

11. Bibliografía

1. Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo, Julie V. Schaffer. (2012) Dermatology 3ª ed. Editorial El Sevier Saunders.
2. Josep E. Herrero-González et al. (2013) Manual de inmunosupresores y agentes biológicos en dermatología.
3. S.H. Wakelin. (2002) Handbook of systemic drug treatment in dermatology. Mason publishing.
    

12. Véase también

• Dermatitis atópica
• Dermatosis neutrofílicas: Síndrome de Sweet, Enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso, pustulosis sub córnea
• Enfermedad de Behçet o Síndrome Adamantiades
• Esclerodermia. Esclerosis sistémica
• Granuloma anular
• Ictiosis hereditarias sindrómicas
• Lepra o Hanseniasis
• Liquen plano
• Lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso cutáneo crónico discoide, lupus tumidus
• Micosis fungoide
• Morfea
• Penfigos y penfigoides
• Prurito
• Psoriasis
• Sarcoidosis